L'NPM promuove l'epatotossina

Morte cellulare e malattia, volume 14, numero articolo: 575 (2023) Citare questo articolo

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La fibrosi epatica è causata da una varietà di lesioni epatiche croniche e ha causato una significativa morbilità e mortalità nel mondo con tendenza crescente. La spiegazione del meccanismo molecolare della fibrosi epatica è la base per l'intervento su questo processo patologico e lo sviluppo di farmaci. La nucleofosmina (NPM) è una proteina nucleolare fosforilata ampiamente espressa, particolarmente importante per la proliferazione, la differenziazione e la sopravvivenza cellulare. Il ruolo biologico dell’NPM nella fibrosi epatica rimane sconosciuto. Qui mostriamo che l'NPM promuove la fibrosi epatica attraverso molteplici percorsi. Il nostro studio ha scoperto che l'NPM era sovraregolato nei tessuti cirrotici e attivato nelle cellule stellate epatiche (HSC). L'inibizione dell'NPM ha ridotto l'espressione dei marcatori di fibrosi epatica nelle HSC e ha inibito la proliferazione e la migrazione delle HSC. Nel modello murino, l'abbattimento dell'NPM nelle HSC o l'applicazione di specifici inibitori dell'NPM possono attenuare notevolmente la fibrosi epatica. L'analisi meccanicistica ha mostrato che l'NPM promuove la fibrosi epatica inibendo l'apoptosi delle HSC attraverso la via Akt/ROS e sovraregolando il TGF-β2 attraverso lncMIAT indotto da Akt. LncMIAT ha sovraregolato l'mRNA del TGF-β2 mediante spugnatura competitiva di miR-16-5p. In risposta al danno epatico, gli epatociti, le cellule di Kupffer e le HSC hanno sovraregolato l'NPM per aumentare la secrezione di TGF-β2 per attivare le HSC in modo paracrino o autocrino, portando ad un aumento della fibrosi epatica. Il nostro studio ha dimostrato che l'NPM regolava la fibrosi indotta dall'epatotossina attraverso l'apoptosi degli HSC indotta da Akt/ROS e tramite il TGF-β2 regolato da Akt/lncMIAT. L’inibizione dell’NPM o l’applicazione dell’inibitore dell’NPM CIGB300 ha notevolmente attenuato la fibrosi epatica. L’NPM rappresenta un potenziale nuovo bersaglio farmacologico per la fibrosi epatica.

La fibrosi epatica deriva comunemente da lesioni epatiche multiple ed è diventata una delle principali cause di malattie e decessi legati al fegato in tutto il mondo [1]. È urgentemente necessario un trattamento efficace per la fibrosi epatica. Tuttavia, il meccanismo della fibrosi non è stato completamente determinato, limitando così lo sviluppo di farmaci antifibrosi. Finora non è stato approvato alcun farmaco antifibrosi.

La fibrosi epatica coinvolge una varietà di cellule come le cellule stellate epatiche (HSC), epatociti, macrofagi, cellule endoteliali e colangiociti. Le HSC sono i principali effettori della fibrosi [2, 3]. Le HSC si trovano nello spazio interstiziale tra le cellule endoteliali del seno e quelle epiteliali epatiche, rappresentando il 5%-8% delle cellule del tessuto epatico. Le HSC sono inattive in un fegato sano normale [4]. In risposta al danno epatico, le HSC quiescenti vengono attivate da fattori infiammatori o da stress ossidativo persistente dovuto al microambiente epatico disordinato [5, 6]. Le HSC attivate mostrano caratteristiche di proliferazione e migrazione e vengono trasformate in cellule simili ai miofibroblasti [7], che secernono grandi quantità di collagene e matrice extracellulare e causano fibrosi epatica. Le HSC producono quasi il 90% della matrice extracellulare e contribuiscono in modo determinante alla deposizione di collagene [8, 9].

I fattori che attivano le HSC includono il fattore di crescita derivato dalle piastrine, il fattore di crescita trasformante (TGF-β), il fattore di necrosi tumorale e l’interleuchina (IL) [10]. Tra questi fattori, il TGF-β1 è un potente fattore fibrogenico [11], che viene sintetizzato principalmente da HSC/miofibroblasti, cellule di Kupffer, cellule endoteliali del seno epatico ed epatociti [12]. L’espressione e l’attività delle tre isoforme del TGF-β sono diverse nelle varie cellule del fegato [13, 14], e i dati delle isoforme β2 e β3 nelle malattie fibrotiche sono ancora limitati. TGF-β2 e TGF-β3 possono essere attivati ​​da un meccanismo integrina-indipendente con una soglia inferiore rispetto a TGF-β1 e l’inibizione di TGF-β2 e/o TGF-β3 allevia la malattia fibrotica [15, 16]. Tuttavia, si sa poco sui meccanismi che regolano il TGF-β2 nella malattia fibrotica.

La nucleofosmina (NPM), una proteina fosforilata del nucleolo, è ampiamente espressa nelle cellule in proliferazione ed è coinvolta in una varietà di processi biologici cellulari [17,18,19]. L'NPM promuove la proliferazione, la differenziazione e inibisce la morte cellulare programmata [20,21,22]. La maggior parte degli studi condotti finora hanno studiato la deregolamentazione dell’NPM nei tumori e l’elevata espressione di NPM è associata alla progressione del tumore [23, 24]. Tuttavia, la correlazione tra NPM e fibrosi epatica non è stata segnalata.