La zecca Lone Star, Amblyomma americanum, fattori salivari aggravano l’esito clinico della malattia da virus Heartland in un piccolo modello animale

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 13304 (2023) Citare questo articolo

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Il virus Heartland è stato isolato per la prima volta nel 2009 da due pazienti nel Missouri ed è trasmesso dalla zecca Lone Star, Amblyomma americanum. Per comprendere la trasmissione e la patogenesi della malattia, è necessario sviluppare un modello animale che utilizzi la via naturale di trasmissione e si manifesti in modo simile ai casi umani documentati. Qui descriviamo le nostre indagini sull'identificazione dei topi A129 come il modello animale di piccole dimensioni più appropriato per la patogenesi dell'HRTV che imita i risultati clinici umani. Abbiamo studiato ulteriormente l’impatto della saliva delle zecche nel migliorare la trasmissione degli agenti patogeni e gli esiti clinici. Le nostre indagini hanno rivelato un aumento della carica virale nei gruppi di topi che hanno ricevuto sia il virus che l’estratto di ghiandole salivari delle zecche (SGE). La milza di tutti i topi infetti mostrava emopoiesi extramidollare (EH), polpa bianca impoverita e assenza di centri germinali. Questa osservazione imita la splenomegalia osservata nei casi umani naturali. Nel gruppo che ha ricevuto sia HRTV che SGE da zecche, l’esito clinico dell’infezione da HRTV è stato esacerbato rispetto all’infezione solo da HRTV. I punteggi EH e la presenza di antigeni virali nella milza erano più alti nei topi che avevano ricevuto sia HRTV che SGE da zecche. In conclusione, abbiamo sviluppato un modello animale di piccole dimensioni che imita l’infezione umana naturale e abbiamo anche dimostrato l’impatto dei fattori salivari delle zecche nell’esacerbare l’infezione da HRTV.

Le zecche sono un noto vettore di virus che causano malattie umane da oltre un secolo1 e la distribuzione geografica delle zecche e degli agenti patogeni che trasmettono abbraccia gran parte del globo2,3. Anche se le ragioni non sono del tutto chiare, negli ultimi decenni il numero di casi di virus trasmessi dalle zecche è in aumento3,4,5,6,7. Dal 2007, i virus trasmessi dalle zecche recentemente scoperti, tra cui il bandavirus Dabie, l'agente eziologico della sindrome da febbre grave e trombocitopenia (SFTS), il virus Bourbon, l'agente eziologico della malattia da virus Bourbon, e il virus Heartland (HRTV), l'agente eziologico della malattia Heartland malattia virale, sono stati identificati sia da casi umani che da esami retrospettivi di siero umano o animale e zecche raccolte sul campo8,9,10,11. Il virus Heartland (famiglia Phenuiviridae, genere Bandavirus) è una malattia emergente trasmessa dalle zecche, isolata per la prima volta nel 2009 da due esseri umani malati nel Missouri, USA9. Dopo la scoperta iniziale dell'HRTV sono stati confermati oltre 50 casi umani in 14 stati (Fig. 1)12,13. I sintomi della malattia da HRTV sono simili a quelli strettamente correlati al virus SFTSV, isolato in Cina nel 20078, e comprendono febbre, mal di testa, affaticamento, nausea, dolori muscolari e articolari e anoressia, con esami del sangue che mostrano trombocitopenia, leucopenia ed enzimi epatici elevati9 ,12,14. Sono stati segnalati quattro casi fatali di HRTV, tutti in soggetti con comorbidità sostanziali14,15,16,17. Lo screening del sangue raccolto nel 2013 da donatori di sangue nel Missouri nordoccidentale ha stimato la sieroprevalenza umana nelle aree endemiche allo 0,9%, mentre i test su individui con malattia di eziologia sconosciuta e sintomi coerenti con la malattia da HRTV hanno identificato infezioni acute e precedenti in sette stati18,19. La zecca Lone Star, Amblyomma americanum, è stata implicata come vettore dell'HRTV. Gruppi di zecche A. americanum raccolte sul campo e catturate adiacenti alle case dei pazienti indice, così come nelle vicine regioni del Missouri e del Kansas, sono risultate positive all'HRTV20,21,22,23. Le zecche Lone Star sono aggressive nella ricerca dell'ospite e si nutrono facilmente di esseri umani24,25,26. L'attuale areale di A. americanum comprende gran parte degli Stati Uniti sud-orientali, nord-orientali e del Midwest, ma i rapporti sull'espansione geografica e la modellizzazione degli scenari di cambiamento climatico indicano un aumento delle aree in cui le condizioni ambientali sono adatte per l'insediamento di A. americanum27,28 ,29,30,31. Sebbene casi umani di HRTV non siano stati rilevati in tutte le aree in cui è presente A. americanum, la sorveglianza limitata degli animali selvatici e domestici in queste aree ha dimostrato sieropositività in più specie tra cui il cervo dalla coda bianca (Odocoileus virginianus), i procioni (Procyon lotor) , coyote (Canis latrans) e alci (Alces alces) in 18 stati e zecche infette da HRTV in sei stati (Fig. 1)21,23,32,33,34,35,36,37. Gli sforzi per sviluppare modelli animali idonei per studiare la trasmissione e la patogenesi dell'HRTV sono stati limitati e gli animali immunocompetenti non ricapitolano i sintomi della malattia umana38,39,40. Sia nei lavori precedentemente pubblicati che sulla base dei nostri esperimenti solo gli animali privi di recettori per l'interferone (IFN) sembrano essere suscettibili all'infezione da HRTV38,41,42. Fino ad oggi, gli sforzi di sviluppo di modelli animali si sono concentrati principalmente sulle interazioni tra patogeno e ospite, senza esaminare in modo approfondito il ruolo svolto dal vettore artropode nella trasmissione della malattia e nella patogenesi. Il processo di alimentazione delle zecche Ixodid è molto diverso da quello degli altri artropodi ematofagi per quanto riguarda sia la quantità di sangue raccolto che la durata dell'alimentazione. Mentre il morso di una zanzara, di una pulce o di un moscerino può essere completato in pochi minuti, le zecche Ixodid si nutrono per diversi giorni o settimane e aumentano significativamente di dimensioni per accogliere un abbondante pasto di sangue. Per facilitare l'alimentazione ed evitare il rilevamento, la saliva delle zecche ha sviluppato una complessa combinazione di composti farmacologicamente attivi che aiutano a bloccare, modulare e sopprimere la risposta dell'ospite al prurito e al dolore, la risposta immunitaria, la guarigione delle ferite e le risposte della coagulazione43,44. È stato dimostrato che questi composti cambiano durante il processo di alimentazione e possono variare tra le fasi di vita delle zecche45,46. Sebbene lo scopo di questi composti avvantaggi il vettore, creano anche un ambiente favorevole alla trasmissione degli agenti patogeni attraverso un processo chiamato trasmissione attivata dalla saliva (SAT) e aggravano il decorso della malattia43,47,48,49. Per comprendere la trasmissione e la patogenesi dei virus trasmessi dagli artropodi è essenziale esaminare le interazioni tra patogeno, ospite e vettore. Gli obiettivi generali di questi studi erano identificare un modello animale di piccole dimensioni che manifestasse cambiamenti clinici e patologici coerenti con i casi umani di infezione da HRTV e quindi valutare l'impatto della saliva delle zecche sulla patogenesi.