Biodistribuzione e racemizzazione dell'intestino

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 851 (2023) Citare questo articolo

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I metaboliti derivati ​​dal microbioma sono importanti per l’asse microbioma-intestino-cervello e per la scoperta di nuovi trattamenti per le malattie. La d-Alanina (d-Ala) si trova in molti animali come potenziale co-agonista dei recettori N-metil-d-aspartato (NMDAR), recettori ampiamente utilizzati nel sistema nervoso ed endocrino. Il microbioma intestinale, la dieta e la presunta sintesi endogena sono le potenziali fonti di d-Ala negli animali, sebbene non vi siano prove dirette che dimostrino la distribuzione e la racemizzazione di l-/d-Ala assorbiti dall’intestino per quanto riguarda le interazioni ospite-microbo negli animali. mammiferi. In questo lavoro, abbiamo utilizzato topi privi di germi per controllare l’interferenza del microbiota e marcati isotopicamente l-/d-Ala per tracciare la loro biodistribuzione e racemizzazione in vivo. I risultati hanno mostrato una biodistribuzione tempo-dipendente del d-Ala assorbito dall’intestino, in particolare l’accumulo di d-Ala assorbito dall’intestino nei tessuti pancreatici, nel cervello e nell’ipofisi. Nei topi esenti da germi non è stata osservata alcuna sintesi endogena di d-Ala tramite racemizzazione. Le fonti di d-Ala nei topi sono state identificate nel microbiota e nella dieta, ma non nella racemizzazione endogena. Questo lavoro indica l’importanza di indagare ulteriormente le funzioni biologiche in vivo del d-Ala derivato dal microbioma intestinale, in particolare sulle attività correlate a NMDAR, per il d-Ala come potenziale molecola di segnalazione nell’asse microbioma-intestino-cervello.

Lo studio delle interazioni chimiche nell'asse microbioma-intestino-cervello è diventato sempre più importante per la comprensione e il trattamento di malattie neurologiche come il disturbo dello spettro autistico1, il morbo di Alzheimer2 e il morbo di Parkinson3. I metaboliti derivati ​​​​dal microbioma possono essere coinvolti nella segnalazione chimica cellula-cellula in diversi tessuti e organi dell'ospite, compreso il sistema endocrino e nervoso centrale. Il microbioma intestinale è noto come fonte di una varietà di molecole bioattive come la trimetilammina-N-ossido legata alla salute cardiovascolare4, metaboliti fenolici che riducono la neurodegenerazione5, acidi grassi a catena corta correlati a malattie metaboliche6 e neurotrasmettitori come l'acido γ-aminobutirrico in grado di regolare il sistema nervoso enterico7. La scoperta e la caratterizzazione dei metaboliti funzionali derivati ​​dal microbioma sono quindi importanti per i futuri interventi sulle malattie basate sul microbioma.

La d-alanina (d-Ala) è una potenziale molecola di segnalazione microbica scarsamente caratterizzata ma intrigante nell’asse microbioma-intestino-cervello. d-Ala è un componente essenziale delle pareti cellulari batteriche, prodotto a partire dall'l-Ala dalle racemasi microbiche dell'alanina ed esiste quasi ubiquitariamente nel regno dei microrganismi8. Come la d-serina (d-Ser), d-Ala interagisce con il sito di legame della glicina dei recettori N-metil-d-aspartato (NMDAR)9,10. NMDAR è un recettore ionotropico del glutammato espresso in diversi tipi cellulari compresi i neuroni dove è principalmente associato alle sinapsi eccitatorie11. d-Ser modula l'attività NMDAR nel sistema nervoso centrale, quindi ha un impatto sulle funzioni cerebrali dimostrando rilevanza clinica per disturbi neurologici come depressione e schizofrenia12,13,14. Allo stesso modo, d-Ala ha dimostrato di essere un co-agonista potente e stereoselettivo di NMDAR in vitro9,10. Utilizzando Caenorhabditis elegans come modello animale, i ricercatori hanno dimostrato che il d-Ala può regolare il comportamento animale tramite NMDAR15. Negli animali superiori, sebbene manchino e siano attualmente in corso prove in vivo della funzione del d-Ala, le prove suggeriscono che il d-Ala potrebbe essere coinvolto in una serie di funzioni, in particolare nel sistema nervoso ed endocrino. Ad esempio, i livelli di d-Ala fluttuano in modo circadiano sia nei roditori che nei tessuti umani16,17,18,19. Come con molti altri d-amminoacidi (d-AA), il d-Ala viene rilevato nelle strutture endocrine, comprese le cellule β che secernono insulina nelle isole pancreatiche e le cellule che secernono l'ormone adrenocorticotropo nella ghiandola pituitaria20,21,22,23 . Inoltre, sono stati riscontrati livelli di d-Ala modificati in campioni di individui affetti da varie malattie come il morbo di Alzheimer, il diabete, malattie renali, tumori e altro, come riassunto nella nostra precedente revisione24. Ciò rende d-Ala un potenziale biomarcatore e bersaglio farmacologico per queste malattie.